在意大利移民遗留下来的古老传统的影响下，家族成为美国黑帮文化的一个重要组成部分，对那些无法无天的帮派份子来说，家族与亲人，在他们心中有着无法言谕的地位。这次我们的主角天才罪犯卡尔·强森（朋友们都叫他CJ）在过了5年平静的生活之后，忽闻母亲在家乡遇害。这时他身体中的“帮派之血”再次熊熊燃烧起来，现在CJ便要重返圣安德列亚，在明争暗斗的几个地下势力之间再次掀起新一轮的腥风血雨。
　　这次CJ将会投靠自己的哥哥，重振橙林家族。游戏舞台由前作的佛罗里达移至加州，虚构的圣安德列亚市是由三个城市（Los Santos、以洛山矶为原型，San Fierro、以旧金山为原型，Las Venturra、以拉斯维加斯为原型）和绵延数里的高速公路、沙漠、山脉、河流湖泊组成，圣安地列斯范围会比以前的Vice City大上五六倍，在这里你可以找到各式风格不同的景观，事实上你将其称为一个微缩的世界亦不为过。
　　《圣安地列斯》中会有大量的交通工具（从自行车一直到飞机，这已经是GTA的招牌啦）供玩家选择，不过在能使用某种交通工具前CJ必须考取相应的执照才行。游戏中的战斗要比以前更加复杂，近身战斗占到了相当的地位，你可以通过参加拳赛等方法学到新的格斗招式。有些伸手敏捷的家伙还会在你撞他的时候躲开并跳到你的车上。警察亦会有更高的AI，被追击的时候你将遇到来自空中与地面的联合堵截。另外一个重要的变化是游戏掺入了养成的成分，如果你经常使用某种武器便会有更大的威力，经常去健身房锻炼还可提高耐力和敏捷。　　　
　　除了飞车和枪战之外，《圣安地列斯》还增加了更多新鲜的元素。你将会遇到各种小游戏，去Las Venturra的赌场里一掷千金，参加街头篮球赛，打台球甚至还有跳舞游戏都会出现。为了保持体力，CJ也必须每天进餐，但吃的太多亦会发福——没人会信任一个大胖子的。所以为了接到任务，CJ还要去健身房把多余的脂肪转化成肌肉。游戏中可以在服装店购进各式行头，换个新发型或者是文身等等，这些装扮并不仅仅作为满足你的个人爱好用，在一些任务中，一个合适的形象可是成功的关键。
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